Artigo Bronquiolite Obliterante pós infecção.
16/10/2013 20:49
Objetivos: Apresentar uma revisão sobre os aspectos gerais da
bronquiolite obliterante, com ênfase na bronquiolite obliterante pósinfecciosa em crianças.
Métodos: Foram selecionadas as publicações mais relevantes
sobre a bronquiolite obliterante, utilizando basicamente o banco de
dados do Medline (janeiro de 1966 a setembro de 1999).
Resultados: A presente revisão inclui os seguintes tópicos:
introdução, aspectos gerais da bronquiolite obliterante (terminologia, histopatologia e classificação) e bronquiolite obliterante pósinfecciosa (agentes etiológicos, aspectos clínico-radiológicos, diagnóstico e investigação, e tratamento).
Comentários: A bronquiolite obliterante é uma síndrome clínica mais comum do que se imaginava na população pediátrica,
merecendo atenção dos pediatras.
J. pediatr. (Rio J.). 2000; 76(3): 185-192: bronquiolite obliterante, pneumonia organizante.
1. Doutor em Medicina: Pneumologia, pela Universidade Federal do Rio
Grande do Sul; Professor Visitante do Departamento Materno-Infantil,
Fundação Universidade Federal do Rio Grande.
2. Professor Adjunto; Doctor of Philosophy (Ph.D) pela Universidade de
Edinburgh. Chefe da Unidade de Pneumologia Pediátrica, Departamento
de Pediatria; Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Introdução
Bronquiolite obliterante (BO), no sentido clínico, refere-se a uma síndrome de obstrução crônica do fluxo aéreo
associada a lesão inflamatória das pequenas vias aéreas1
.
Patologicamente, o termo BO tem sido usado para descrever dois tipos de lesão bronquiolar, ou seja, bronquiolite
proliferativa e bronquiolite constritiva1-3. Embora a descri-
ção inicial de BO tenha ocorrido já há um século4
, os
aspectos da sua epidemiologia, patogenia, tratamento efetivo e prognóstico permanecem desconhecidos ou duvidosos.
A BO, tanto em adultos quanto em crianças, até recentemente, foi considerada uma doença rara5-7. Em 1941,
LaDue descobriu só um caso em 42.038 autópsias realizadas na Universidade de Minnesota, num período de 42
anos8
. Em 1988, Hardy e cols. confirmaram 19 casos
pediátricos, após revisarem todos os casos de autópsia
(n = 2.897) e biópsia pulmonar (n = 244) realizadas no
Hospital Infantil Saint Christopher, na Filadélfia, durante
um período de 25 anos9
. No entanto, nas últimas décadas,
surgiu um interesse crescente a respeito dessa doença em
adultos (Figura 1), devido ao reconhecimento de novos
fatores causais, principalmente transplante de órgãos10-16
.
Em crianças, na maioria das vezes, a BO é precedida por
uma infecção das vias aéreas inferiores, principalmente
causada por adenovírus17-21. Em contraste com o número
crescente de referências bibliográficas sobre a BO em
adultos, essa doença ainda não chamou a atenção dos
pediatras. Será que o relato escasso de BO em crianças
reflete sua raridade na população pediátrica ou simples-mente é devido ao nosso pouco conhecimento quanto ao
diagnóstico dessa entidade mórbida? No presente não existem informações epidemiológicas a respeito da prevalência
de BO na população infantil. Contudo, várias observações
clínicas evidenciam que a prevalência dessa doença em
crianças é mais alta do que se imaginava9,20,21. Em nosso
meio, Zhang e cols. identificaram 36 crianças com diagnóstico clínico de BO cadastradas no Setor de Pneumologia
Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA)
durante um período de 8 anos22. Esse número de pacientes
indica que a BO representa uma porção considerável das
doenças respiratórias crônicas em crianças, trazendo um
novo desafio a nossa prática pediátrica.
O principal objetivo deste trabalho é apresentar uma
revisão sobre os aspectos gerais da bronquiolite obliterante,
com ênfase na bronquiolite obliterante pós-infecciosa em
crianças.
Terminologia da bronquiolite obliterante
Há muito tempo, a terminologia de BO tem sido confundida por clínicos e patologistas. Essa confusão origina-se
do fato de que existem dois tipos de lesão bronquiolar
representados por este termo. É também devida, parcialmente, ao uso dos termos clínicos e histopatológicos na
literatura a caracterizarem essa síndrome.
Em 1901, Lange, pela primeira vez, aplicou o termo
bronquiolite obliterante em dois pacientes com doença
pulmonar idiopática4
. O exame patológico desses 2 pacientes mostrou que a luz bronquiolar e os alvéolos adjacentes
estavam preenchidos pelo mesmo tecido de granulação
originado da parede bronquiolar. A partir de então, vários
outros termos, tais como bronquiolite obliterante fibrosa,
bronquiolite obliterante fibrosante, bronquiolite obliterativa e doença das pequenas vias aéreas, foram aplicados
ocasionalmente na literatura para identificar esta entidade
Figura 1 - Número de artigos sobre bronquiolite obliterante
publicados em língua inglesa ou não, desde 1980
mórbida em diversas situações clínicas8,9,23-26. Esses termos eram relacionados a achados histopatológicos de obstrução da luz bronquiolar por tecido de granulação e fibrose, com ou sem envolvimento alveolar.
Em 1973, Gosink e cols. aplicaram o termo bronquiolite
constritiva somente em uma minoria dos 52 pacientes
portadores de BO, com lesão obliterativa que se restringia
aos bronquíolos e sem envolvimento alveolar significativo27. O motivo da criação desse termo foi para chamar
atenção de que os achados patológicos nesses casos eram
diferentes da maioria dos 52 pacientes, nos quais a lesão
obliterativa ocorreu tanto nos bronquíolos quanto nos alvé-
olos. Esse termo não foi aceito, generalizadamente, na
prática clínica e se tornou quase exclusivamente um termo
histopatológico1,3,26,28
.
Em 1983, Epler e Colby29 propuseram o termo bronquiolite obliterante com pneumonia organizante (BOOP),
referindo-se exclusivamente aos casos de bronquiolite obliterante com envolvimento alveolar, em que o tecido de
granulação dentro dos bronquíolos se estendia até os ductos
alveolares e alvéolos. Desde então, a BOOP tem sido aceita
como um termo clínico na literatura1,30-32
.
Dependendo da presença ou não de envolvimento alveolar, é óbvio que o termo genérico de bronquiolite
obliterante pode referir duas entidades mórbidas, ou seja,
BO sem pneumonia organizante e BO com pneumonia
organizante. Ultimamente, na literatura, tem sido usado o
termo bronquiolite obliterante, ou BO, para referir exclusivamente a BO sem pneumonia organizante33,34. A fim de
minimizar a confusão terminológica, a partir disso, usaremos BO para referir-nos a bronquiolite obliterante sem
pneumonia organizante e BO (genérica) para referir a
bronquiolite obliterante no seu conceito mais amplo. Embora a relação exata entre a BO e a BOOP não seja bem
esclarecida, observa-se que elas possuem características
clínicas, radiológicas, fisiológicas e histopatológicas pró-
prias (Figura 2).
Deve-se salientar que, em 1983, Davison e cols. propuseram o termo pneumonia organizante criptogênica (POC)
para identificar um grupo de 8 pacientes com quadro
clínico, radiológico e patológico semelhante à BOOP idiopática35. Já houve muitos debates na literatura sobre qual o
termo mais adequado a ser utilizado para definir essa
doença pulmonar36-38. Até hoje, estes dois termos são
utilizados por diferentes autores como sinônimos39,40. No
entanto, a BOOP idiopática é o termo mais usado na
literatura em todo o mundo40-42
.
Achados histopatológicos da bronquiolite obliterante
(genérica)
Os termos histopatológicos que identificam a BO (gené-
rica) foram definidos por Colby e Myers1,2, que descreveram minuciosamente dois tipos de lesão bronquiolar, denominados bronquiolite constritiva e bronquiolite proliferativa. A bronquiolite constritiva inclui um espectro de alteraB ções morfológicas, que variam desde a inflamação bronquiolar, a fibrose peribronquiolar até a obstrução completa da
luz bronquiolar por cicatrização submucosa (Figura 3)1,3
.
No estágio inicial, a bronquiolite constritiva consiste
em necrose do epitélio bronquiolar e em infiltração inflamatória da mucosa, da submucosa, da área peribronquiolar
e da luz bronquiolar, predominantemente nos bronquíolos
terminais1-3,26. A infiltração inflamatória inclui um número variável de linfócitos, plasmócitos e neutrófilos. As
células mononucleares predominam na parede bronquiolar,
e os neutrófilos predominam na luz bronquiolar1,3. Freqüentemente, os bronquíolos apresentam-se deformados e
contêm tampões de muco. Num estágio mais avançado,
ocorre fibrose submucosa, que atinge a luz bronquiolar em
padrão concêntrico1,26. À medida que o processo fibroso
vai progredindo, a luz bronquiolar vai se reduzindo e,
eventualmente, se oblitera. A obliteração da luz bronquiolar tende a ser localizada focalmente ao longo de um
bronquíolo, e, portanto, são necessárias secções seriadas
para identificá-la10. A coloração do tecido elástico pode
ajudar no reconhecimento das vias aéreas afetadas1
. A
bronquiolite constritiva, também chamada por alguns autores de bronquiolite obliterativa26,43, é o principal achado
histopatológico de BO, sendo considerada uma lesão irreversível1
.
A bronquiolite proliferativa é caracterizada por tecido
de granulação em forma de tufo polipóide dentro da luz da
via aérea, que envolve, predominantemente, os bronquíolos
respiratórios, os ductos alveolares e os alvéolos2,3,26. O
tecido de granulação consiste em células (fibroblastos e um
número variável de macrófagos, linfócitos, neutrófilos e
plasmócitos) e uma matriz rica em proteoglicanos. Além do
tufo polipóide, outras anormalidades podem ser identificadas nos espaços aéreos2,3,26,44. O fenômeno mais comum é
o acúmulo dos macrófagos espumosos. Às vezes, neutrófilos também podem estar presentes no espaço alveolar. O
interstício também apresenta alteração significativa. O septo alveolar usualmente espessa-se pela infiltração de células inflamatórias crônicas e hiperplasia dos pneumócitos
tipo 2. O processo intersticial não é difuso, geralmente
limitando-se à área onde existe tufo polipóide. A bronquiolite proliferativa é o principal achado histopatológico
da BOOP, sendo potencialmente reversível1
.
Classificação da bronquiolite obliterante (genérica)
A classificação de BO (genérica) incluía apenas 3
categorias até a primeira metade da década de 70: idiopática, pós-infecciosa e associada a inalação de substâncias
irritantes. À medida que novas causas e novas síndromes
associadas foram reconhecidas, a classificação da BO (genérica) tornou-se mais complexa10-14
.
Em 1983, Epler e Colby sugeriram a seguinte classifica-
ção clínica da BO (genérica): associada a inalação de
substâncias irritantes, pós-infecciosa, associada a doença
do tecido conjuntivo, associada a lesão localizada e BOOP
idiopática29
.
Em 1994, Epler33 propôs uma classificação clínica mais
abrangente para as doenças bronquiolares (Tabela 1). Nessa
classificação, a BO é considerada uma doença bronquiolar
com obstrução do fluxo aéreo e inclui 7 categorias. A
BOOP é considerada uma doença bronquiolar com lesão
intersticial, sendo classificada também em 7 categorias.
Bronquiolite obliterante pós-infecciosa
A BO em crianças é freqüentemente causada por infec-
ção respiratória, sendo chamada de BO pós-infecciosa.
Teoricamente, todas as infecções das vias aéreas inferiores
188 Jornal de Pediatria - Vol. 76, Nº3, 2000
potencialmente podem causar a BO, mas a bronquiolite
viral aguda (BVA) é a doença precursora mais freqüente20,22,45. Estima-se que cerca de um por cento dos pacientes com BVA pode desenvolver a BO pós-infecciosa46
.
Como a BVA é a infecção viral das vias aéreas inferiores
mais comum em lactentes pode ocorrer em até 10% das
crianças no primeiro ano de vida47, essa estimativa nos faz
imaginar o impacto em potencial que a BO pós-infecciosa
poderia representar em nossa prática pediátrica. Essa situação nos estimulou a prosseguir nossos estudos nesta área,
importante mas ainda pouca conhecida.
Devido à carência de referências bibliográficas, esta
revisão sobre a BO pós-infecciosa baseia-se nos relatos de
caso e nos dados obtidos nos 31 dos 36 pacientes do HCPA
que foram acompanhados regularmente por nós.
Agentes etiológicos: o adenovírus (tipos 3, 7 e 21)
associa-se mais freqüentemente com o desenvolvimento de
BO pós-infecciosa17-19,45. Outros vírus (vírus sincicial
respiratório, parainfluenza 2 e 3, influenza A e B e vírus do
sarampo), mycoplasma e estreptococcus tipo B também
foram apontados como agentes etiológicos em alguns casos
de BO pós-infecciosa9,46,48,49. Dos 31 pacientes do HCPA,
3 tiveram estudo virológico na fase inicial da BVA, e o
adenovírus foi identificado nas secreções nasofaríngeas em
todos os 3 pacientes. Outros 5 pacientes tiveram o exame de
imunoperoxidase dos tecidos pulmonares obtido através de
biópsia. O tempo entre o início da doença e a biópsia varia
de 2 meses a 7 anos. Não foi identificada a presença de
antígenos virais nos tecidos pulmonares nestes 5 pacientes.
Aspectos clínico-radiológicos: As manifestações clínico-radiológicas são muito heterogêneas, dependendo da
gravidade e extensão das lesões broncopulmonares e do
tempo de evolução da doença20-22. Tipicamente inicia-se
com o quadro de BVA: febre, tosse, chiado no peito e
taquipnea. No exame físico, pode ser evidenciada a presen-
ça de tiragens (intercostal, subcostal e supra-esternal),
sibilos e estertores finos. A radiografia de tórax pode
mostrar o infiltrado peribrônquico, hiperinsuflação pulmonar e atelectasia segmentar ou subsegmentar. Em vez da
resolução esperada dentro de uma a duas semanas, esses
sintomas e sinais respiratórios e anormalidades radiológicas permanecem após o episódio inicial da BVA.
A evolução clínico-radiológica da BO pós-infecciosa
ainda não foi bem definida. Durante o período de acompanhamento, variando de 1,6 a 8,3 anos (média de 3,5 anos),
Figura 3 - Achado histopatológico da bronquiolite constritiva
A - Obstrução parcial de um bronquíolo por fibrose
peribronquiolar e infiltração inflamatória na parede
e na luz bronquiolar
B - Obliteração completa de um bronquíolo (setas)
por tecido fibroso
os 31 pacientes do HCPA apresentaram diferente evolução
clínico-radiológica. Três pacientes morreram de insufici-
ência respiratória progressiva nos primeiros 3 anos após o
episódio de BVA. Sete pacientes tornaram-se assintomáticos, com exame físico normal e com a mínima alteração na
radiografia de tórax (espessamento brônquico). Nos 21
pacientes restantes, apesar de permanência dos sintomas e
sinais respiratórios (tosse, chiado no peito, tiragens, sibilos
e estertores finos) e das anormalidades radiológicas (espessamento brônquico, hiperinsuflação pulmonar, atelectasia
e bronquiectasia), a melhora clínica sugerida pela diminui-
ção gradual da intensidade dos sintomas e sinais respirató-
rios foi notada a partir do segundo ano após o episódio da
BVA. Chama-se atenção de que essa melhora clínica deve
ser interpretada com cautela. Sabe-se que o diâmetro das
pequenas vias aéreas é desproporcionalmente menor nos
lactentes, contribuindo para uma proporção maior da resistência total das vias aéreas50-52. Com o crescimento, essa
proporção é gradualmente reduzida50,52, e as pequenas vias
aéreas se tornarão uma área mais “silenciosa” quanto a
sinais e sintomas45,53. Portanto, o mesmo grau de lesão
inflamatória nas pequenas vias aéreas, em crianças maiores,
pode causar uma intensidade menor de sintomas e sinais
respiratórios do que nos lactentes. Nesse sentido, a melhora
clínica observada nos pacientes com BO pós-infecciosa
pode ser devida ao crescimento dos tecidos pulmonares e
não representa, necessariamente, a regressão das lesões
broncopulmonares. Os fatores que poderiam influenciar a
evolução clínico-radiológica dos 31 pacientes do HCPA
não foram bem esclarecidos, mas a maior idade do paciente
no episódio inicial da BVA e o nível elevado de IgE sérico
parecem ser os fatores desfavoráveis aos seus prognósticos.
Cabe ainda mencionar uma variante clínio-radiológica
da BO pós-infeciosa: síndrome de Swyer-James ou síndrome de Macleod54,55. Geralmente, esses pacientes apresentam pouca sintomatologia no momento do diagnóstico, mas
com a típica imagem radiológica: um pulmão hipertransparente com volume normal ou reduzido56,57
.
Diagnóstico e investigação: O diagnóstico da BO pósinfecciosa baseia-se nos dados clínicos20-22,48. Sabe-se
que, na maioria das vezes, os sintomas e sinais respiratórios
da BVA desaparecem dentro de 5 a 7 dias58. Nos casos
graves, o quadro clínico pode permanecer por 2 semanas59
.
Quando essa evolução esperada da BVA não ocorrer, e
tanto sintomas quanto sinais respiratórios persistirem, o
diagnóstico da BO pós-infecciosa deve ser cogitado. No
diagnóstico diferencial, as doenças que podem causar obstrução crônica do fluxo aéreo, tais como refluxo gastroesofágico, fibrose cística, tuberculose pulmonar, imunodeficiência e deficiência de a1-antitripsina, devem ser excluí-
das através das informações clínicas, radiológicas e laboratoriais. Uma outra entidade mórbida que pode confundir o
diagnóstico de BO pós-infecciosa é a sibilância recorrente
pós-bronquiolite que pode ocorrer em até 75% dos pacientes com BVA60. A Tabela 2 mostra as diferenças entre a
sibilância recorrente pós-bronquiolite e BO pós-infecciosa.
As investigações diagnósticas incluem radiografia de
tórax, cintilografia pulmonar, tomografia computadorizada
de alta resolução (TCAR) e biópsia pulmonar a céu aberto9,20,48,61. Os achados radiográficos, tais como espessamento brônquico, hiperinsuflação pulmonar, atelectasia e
bronquiectasia, não são específicos, mas indicam que as
lesões se restringem às vias aéreas. A cintilografia pulmonar perfusional e ventilatória mostra a típica imagem do
defeito emparelhado (Figura 4). Comparando com a radiografia de tórax, a cintilografia pulmonar é mais acurada para
definir a extensão e localização das lesões broncopulmonares61. Recentemente, a TCAR, considerada como o exame
mais adequado para avaliar as lesões nas pequenas vias
aéreas, tem sido usada na investigação dos pacientes com
BO pós-infecciosa61,62. Os principais achados da TCAR
são espessamento brônquico, bronquiectasia, atelectasia e
áreas mistas de hipo e hiperatenuação (Figura 5). A imagem
de hipo e hiperatenuação, chamada também de perfusão em
mosaico ou padrão em mosaico de atenuação pulmonar, é
o sinal mais notável das lesões nas pequenas vias aéreas.
Apesar da superioridade da TCAR na definição da natureza, da localização e da extensão das lesões broncopulmonares, o alto custo, a radiação excessiva e a complexidade
técnica deste exame impedem seu uso generalizado na
investigação dos pacientes com BO pós-infecciosa. A biópsia pulmonar a céu aberto, considerada como “padrão
ouro”, geralmente é dispensável no diagnóstico da BO pósinfecciosa20,48. Esse exame pode ser indicado nos pacientes que apresentam deterioração progressiva apesar dos
tratamentos20,22. O principal achado histopatológico da
BO pós-infecciosa em crianças é a bronquiolite constritiva22
.
Ainda não existe um protocolo definido na investigação
dos pacientes com suspeita de BO pós-infecciosa. Apresentamos, a seguir, um fluxograma de como conduzir essa
investigação com base em nossa própria experiência clínica
Tratamento: O tratamento básico da BO pós-infecciosa
é de sustentação, por não haver um método terapêutico
efetivo20,22,48. Quanto à corticoterapia sistêmica, ainda
não existe ensaio clínico que avalie seu efeito nos pacientes
com BO pós-infecciosa. O uso de corticosteróide baseia-se
no trabalho de Moran, por demonstrar que a administração
precoce dessa droga impedia a surgimento da BO induzida
pela instilação intratraqueal de ácido nítrico em coelhos63
.
Clinicamente, o efeito terapêutico de corticosteróides em
pacientes com BOOP foi bem confirmado14,30,35,64. Existem também alguns relatos que demonstram o efeito significativo de corticosteróides em pacientes com BO, sugerido
pela redução do nível de neutrófilos no lavado broncoalveolar e pela melhoria da função pulmonar65,66. Porém,
devido à falta de evidências convincentes sobre seu efeito
terapêutico e ao alto índice de efeitos colaterais, o uso
sistêmico de corticosteróides deve ser muito cauteloso nos
pacientes com BO pós-infecciosa.
Os broncodilatadores devem ser indicados nos pacientes que apresentam resposta evidenciada através do estudo
da função pulmonar e/ou da avaliação clínica48. GeralmenFigura 5 - Principais achados da TCA. A. Corte tomográfico
axial demonstra bronquiectasias cilíndricas de grau
leve e com espessamento brônquico no LSD e LSE,
tomado no sentido longitudinal do brônquio
B. Corte mostrando bronquiectasias cilíndricas de
grau grave, com espessamento brônquico no LIE e
língula, tomado transversalmente ao eixo do brônquio
C. Corte tomográfico ilustra áreas de hipo e hiperatenuação no LM, LID e língula. Observe-se que o calibre
dos vasos pulmonares na área de hiperatenuação é
maior do que na área de hipoatenuação (setas)
te, a resposta ao uso dos broncodilatadores é imprevisível
nos pacientes com BO pós-infecciosa22
.
A fisioterapia respiratória pode ser útil nos pacientes
com bronquiectasias, cujas funções mucociliares estão prejudicadas pela alteração inflamatória da árvore brônquica48. A antibioticoterapia é necessária nesses pacientes nas
ocasiões de exacerbação clínica, principalmente em meses
de inverno20,22. O Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influenzae são os principais microorganismos identificados nesses pacientes, e, portanto, amoxicilina, ampicilina, cloranfenicol e sulfametoxazol-trimetoprim são os
antibióticos de escolha22
. Créditos: https://www.jped.com.br/conteudo/00-76-03-185/port.pdf Jornal da Pediatria, 2 Jornal de Pediatria - Vol. 76, Nº3, 2000, te obliterante em crianças - Zhang L et alii